当脑癌遇见“生酮饮食疗法”

生酮饮食在医学应用最早始于1920年代。科学研究发现在正常情况下，线粒体使用葡萄糖来作为燃料，当血液中和肝脏及肌肉的葡萄糖不足，身体就开始利用脂肪来作为燃料。肝细胞把脂肪转化成为酮体（ketone body），酮体便可以取代葡萄糖成为燃料。

高脂肪、低碳水化合物的生酮饮食使用肝脏转化脂肪而形成的酮体作为燃料, 造成脂肪燃烧不完全的酮体堆积体内，制造了稳定性神经传导物质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA)，在脑部能发挥类似于抗癫痫药物的作用，帮助改善癫痫病儿童发病次数, 是常规抗癫痫药物治疗后的有效辅助手段。

最新的动物研究以及人类个案研究表明，生酮饮食可能抑制胶质母细胞瘤（glioblastoma/GBM）的生长。

胶质母细胞瘤（GBM）是在星形胶质细胞（astrocytes)或脑部其他支持组织中出现的肿瘤。这些肿瘤通常是高度恶性，原因是这些细胞在大型的血管网络的支持下能迅速繁殖。当这类肿瘤在大脑控制重要功能（如语言和协调）的部位的邻近范围内生长 时，尤其难以彻底清除。不能用外科手术除去的肿瘤可以用放射和化学疗法来减缓肿瘤的生长^[4]。化疗也用于延迟为幼儿作放射治疗的需要。被诊断为晚期胶质母细胞瘤的患者五年生存率低于5％。

在2012年发表的一项动物研究的文献标题是《生铜饮食有效地辅助放射性疗法来治疗脑胶质瘤》^[5]。他们的假设理论是放射治疗期间配合生酮饮食可能防止成人患者的肿瘤生长。

在肿瘤细胞的生理环境中限制葡萄糖，可能会减慢肿瘤的生长，甚至导致肿瘤细胞的死亡。

酮体对癌细胞来说是有毒的，并可能限制了谷氨酰胺的供应，生酮饮食诱发血酮化(Ketosis)，改变了大脑中的稳态 (homeostasis)。

先把全部有脑胶质瘤的白鼠以标准饲料喂食，随后一组白鼠改以脂肪与碳水化合物加蛋白质4:1比例的KetoCal为喂食饲料。全部白鼠接受2×4戈瑞全脑放射治疗，随后通过体内成像(vivo imaging)观察肿瘤的生长和变化。该研究结果描述了生酮饮食对实验白鼠在放射治疗期间的抗肿瘤效果的影响。喂养生酮饮食的白鼠有升高的β羟基丁酸（p值=0.0173），还有喂养生酮饮食的白鼠的平均生存期增加了约5天。11只用生酮饮食的白鼠中，有9只白鼠的肿瘤细胞的生物发光信号（bioluminescent signal）保持低于检测水平（p<0.0001）。

部分研究指出使用生酮饮食和（或）热量限制会导致血液中的葡萄糖减少，减缓恶性脑肿瘤的生长，令动物延长寿命。亦有研究发现动物被喂食生酮饮食后，其肿瘤细胞的基因表达被转移朝向非肿瘤组织的基因表达。塞弗里德和其他研究人员的研究已经演示了使用生酮饮食和（或）热量限制饮食提升血酮指数，延长了有胶质瘤的小鼠的寿命^[6,7]。 

2009年斯金纳和他的研究组员发表文献《酮体抑制人神经母细胞瘤细胞的活力》^[8]。 

实验把人的包皮成纤维细胞（fibroblast，对照组）和人神经母细胞瘤细胞（neuroblastoma，SK-N-AS）分别放在不同的培养基中生长：含葡萄糖（GLC+）的标准培养基，不含葡萄糖（GLC-）的标准培养基，不含葡萄糖但含乙酰乙酸的培养基，或不含葡萄糖但含β-羟基丁酸酯的培养基。神经母细胞瘤细胞的存活率在含乙酰乙酸酯的培养基中显著降低了52％-61％。

明尼苏达州的儿童医院和一個临床试验^[9]都表示病人在长期的生酮饮食下依然能保持体重稳定。不过，生酮饮食不是对每种癌症都有效果。有动物研究指出生酮饮食对髓母细胞瘤没有起明显的作用^[10]。 

先来介绍两个概念。

血酮化（Ketosis）是指血液中存在适量的酮体，其血液的酸碱值仍维持在正常范围内。

酮酸血症（Ketoacidosis）是血液酸碱值已经严重低于正常下限、必须入住加护病房的代谢性疾病, 是没有控制好糖尿病（通常是I型糖尿病）病情时的常见情況^[1]。 

酮体共有三种不同形式，分别为乙酰乙酸（Acetoacetate, AcAc）、β羟基丁酸（β-hydroxybutyric acid, BHB）及丙酮（Acetone）。

要保持生酮饮食正确地执行，医护人员需要定期检测病人血液中的酮体及血糖浓度。BHB被视为确定血液中的酮体指数的一个比较准确的生物标志。AcAc则通过呼吸和尿液排出体外, 可以通过呼吸设备和尿检条来测量^[1]。 

以生酮饮食作辅助癌症治疗的，建议维持血中酮体含量在4.0-6.0 mmol/L之间 (又称饥饿性酮化Starvation Ketosis)。血糖的理想指数是维持在55mg/dl～75mg/dl之间。市面上以生酮饮食作减肥计划的，建议维持血中酮体含量在1.5-3.0 mmol/L之间为理想指数(又称良性酮化)。血糖的理想指数也是维持在55mg/dl～75mg/dl之间。从下面图表可见，辅助癌症治疗的生酮饮食维持较高的血中酮体，饮食需要严格施行，才可避免酮酸中毒(血中酮体含量高于10mmol/L)^[2]。 

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比方说一位病人体重就是50kg，并需要2000千卡/天，医生安排了用4:1（脂肪：碳水化合物＋蛋白质）的生酮饮食，一个计算单位是40千卡。

2000千卡/40千卡＝50单位（50个单位的4份脂肪与1份碳水化合物＋蛋白质）

4g x 50单位＝200g(1800千卡)

2000千卡－1800千卡＝200千卡

200千卡/(4千卡/克)＝50克碳水化合物和蛋白质

50kg x 0.8g＝40g蛋白质/天 (160千卡)

50g碳水化合物和蛋白质－40g蛋白质＝10g碳水化合物

生酮饮食会产生大量的酮体在血液中。酮体属于酸性，使血液酸碱值降低。辅助癌症治疗的生酮饮食需要维持比较高的血液中酮体含量, 医护人员应留意病人有足够的水份摄取, 让酮酸等酸性代谢物能随尿液排泄出来，不会累积在身体内而导致酮酸中毒。

酮酸中毒是十分危险的疾病，血液极度酸化后(血液pH＜7.35)，可导致病人陷入昏迷，甚至死亡。酮酸中毒患者的症状，包括呼出的气体有水果味（主要是丙酮的气味）、恶心、换气过度、 脱水及低血压^[3]。

病人需要进食营养补充剂，例如摄入大剂量的维生素C，可增加草酸尿的排泄，可能会导致草酸钙结石。

包括脱水、便秘、血液中胆固醇含量增高、肝功能不正常等。

………

营养师指导患者使用生酮饮食的时候要选择健康的脂肪，例如Omega-3脂肪酸，注意不要吃过多Omaga-6脂肪酸及动物性脂肪。这样可以帮助甘油三酯（Triglyceride）及高低密度脂蛋白胆固醇（HDL-Cholesterol、LDL-Cholesterol）维持在正常范围内^[3]。 

所以在个别情况下，生酮饮食作为长期的饮食是可行的。从研究资料得出，以生酮饮食辅助治疗胶质母细胞瘤是值得尝试的，虽然还需要更多的研究（包括人群研究）进行进一步的确认。期待科学家也能从更多不同的方向来研究生酮饮食对癌症的影响, 让癌症患者得到更多的帮助。

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[1] Rachel Laquere. The Ketogenic Diet for Pediatric Brain Tumors and Other Cancers. Children’s Hospial and Clinics of Minnesota. 26 Jan 2016.

[2] 生酮低糖饮食抗癌讲义. 王群光自然診所http://www.ckwang.com.tw/n-cancer-10.html

[3] Longo, V and Renda, L. Fasting and the Ketogenic Diet: The Next Therapies for Cancer Treatment and Prevention? Academy of Nutrition and Dietetics. FNCE 2014.

[4] Glioblastoma. American Brian Tumor Association. http://www.abta.org/brain-tumor-information/types-of-tumors/glioblastoma.html?referrer=https://www.google.com/

[5] Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, et al. The ketogenic diet reverses gene expression patterns and reduces reactive oxygen species levels when used as an adjuvant therapy for glioma. Nutr Metab (Lond) 2010;7:74.

[6] Mukherjee P, Abate LE, Seyfried TN. Antiangiogenic and proapoptotic effects of dietary restriction on experimental mouse and human brain tumors. Clin Cancer Res. 2004;10:5622–5629.

[7] Maurer el al. BMC Cancer 2011 11:315

[8] Skinner R1, Trujillo A, Ma X, Beierle EA. Ketone bodies inhibit the viability of human neuroblastoma cells. J Pediatr Surg. 2009 Jan;44(1):212-6; discussion 216. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2008.10.042.

[9] Adrienne C. Scheck, Leonra Renda, Norissa Honea, Lynn S. Ashby. Clinical Trial for GBMs. Clinicaltrial.gov NCT02046187.

[10] Dang MT, Wehrli S, Dang CV, Curran T (2015 PLoS ONE 10(7):eo133633.doi:10.1371/journal.pone.0133633.

[11] 六類食物「催生」結石 吃什麼減少腎結石風險？中時電子報.Chinatimes.com. http://photo.chinatimes.com/20150702003183-260804