【专利】NYIPLA:生物类似药专利挑战专题报告
-
- -
NYIPLA全称New York Intellectual Property LawAssociation，即纽约知识产权法协会，成立于1922年，是一家权威的知识产权教育、职业发展和交流学习的行业协会。随着生物类似药研发竞争热度持续加温，伴随而来诸多知识产权问题与风险，由此，NYIPLA在2016年3月发布了一份生物类似药知识产权问题的专题报告。本文针对其中涉及的专利舞蹈部分进行简要概括整理，与读者分享。
报告分5个部分：
1.美国：生物类似药专利舞蹈
2.PTAB：生物类似药专利复审解读
3.加拿大：强制进行“专利舞蹈”
4.生物类似药与曼森产品责任盾牌：专利诉讼律师入门
5.美国各州关于生物类似药互换的立法及立法发展趋势
一、生物类似药专利舞蹈
作者简介：
Courtenay C. Brinckerhoff
合伙人 Foley & Lardner律师事务所
网站编辑 PharmaPatentsBlog.com |
2010年，美国总统奥巴马签署了《生物制品价格竞争与创新法案》，简称BPCIA。该法案的目的在于建立一种类似于仿制药的生物类似药申报途径。BPCIA中关于潜在的专利就行做了诸多规定，这些规定远比仿制药专利诉讼框架复杂。事实上，这些规定如此复杂，以至于直到FDA批准了第一个生物类似药Zarxio，。，但仍有诸多争议没有解决。这里将分析这两个关键规定以及一些关键的、仍存在争议的规定。
1.1
根据BPCIA，FDA允许生物类似药企业依据参照药的数据来简化申报，如42 U.S.C. § 262(k)规定生物类似药不需要进行临床试验的安全性和有效性数据，依赖参照药的临床数据即可，只需证实生物类似药与参照药的相似性即可。这就大大简化了生物类似药的研发成本，缩短的研发时间。
1.2 专利舞蹈
42U.S.C. § 262(l)规定了专利纠纷的解决程序：首先，生物类似药申请人向参照药企业提供申报资料与其他信息。再书记员通知生物类似药申请人申报获得受理的20天内，后者：
（A） 应向参照药企业提供（K）子条款相应的申报资料及类似的生产工艺信息；
（B） 可能需要向参照药企业提供其要求的或者与其利益相关的其他信息；
接下来的程序：当事人需要确认哪些专利涉及到了侵权纠纷。首先，参照药企业应提供其认为受到侵权的专利清单，并确认清单中需要提供给生物类似药企业的专利文本。作为回复，生物类似药企业可能需要提供自身的专利清单，附带一份详细描述说明参照药企业的专利清单中的专利是无效的、非强制性的或者没有被侵权的“事实与法律依据”。然后，参照药企业提供详细描述说明专利清单中专利被侵权的“事实与法律依据”，以及对生物类似药企业的说明进行回复。
一旦这一轮专利舞蹈结束，当事人双方协商就争议专利清单达成全部或部分一致意见，然后在30天内，参照药企业采取专利侵权的进一步行动。如果针对争议专利清单不能达成一致意见，42 U.S.C. § 262(l)(5)启动下一轮专利清单互换。首先，生物类似药申请人可以提出一个清单专利数字，参照药企业的清单专利数不能超过该数字，这给了生物类似药企业在接下来的诉讼中一些可控性，然后双方同时互换专利清单，参照药企业应在30天内采取专利诉讼的进一步行动。
即使该诉讼结束，也不意味着专利舞蹈结束。42 U.S.C. § 262(l)(8)允许参照药企业在生物类似药上市前寻求临时禁令。
生物类似药上市的告知义务与临时禁令：
（A） 生物类似药上市：根据（k）子条款，生物类似药申请人应至少在首次上市前180天通知参照药企业；
（B） 临时禁令：参照药企业在介导上市告知后，可以寻求临时禁令以阻止生物类似药的上市，
1.3 Neupogen生物类似药的争议
，纠纷涉及山德士开发的安进Neupogen的生物类似药。2014年5月，山德士向FDA寻求该生物类似药的上市批准。山德士通知安进其生物类似药上市，但没有给后者提供申报资料，也没有遵循BPCIA关于专利舞蹈的任何规定。
BPCIA规定，违反了北加州的不正常竞争法。山德士宣称曾向安进提供了在某些条件下查阅山德士资料的机会，但是被安进拒绝了。山德士还称，BPCIA只是建议单并没有强迫生物仿制药申报者向参考药物公司提供其申报资料，因为这会泄露其商业机密。，裁决其未违反BPCIA规定。BPCIA规定，同时驳回安进的临时禁令申请，但山德士要遵循180天前上市告知义务，因而9月2日前不能上市销售。最终山德士宣布将在9月3日后上市销售该类似药。
A．生物类似药申请人并非必须进行专利舞蹈
出乎利益相关方以及律师的意料，：生物类似药申请人并非必须进行专利舞蹈。，262(l)(2)(A)中的用词为“shall”，是一种选择性描述而非强制性描述。由此，其他生物类似药申请人很可能会遵循山德士的先例，不愿加入专利舞蹈，而这其实违背了BPCIA该条款确立时的初衷。
B．生物类似药申请人在获得FDA批准前不能给出上市通知
相比之下，262(l)(8)（A）的表述更为明确。，生物类似药申请人须提前至少6个月进行上市告知，但必须在获FDA批准之后。这为参照药262(k)(7)(A)规定的12年市场独占期又延长了6个月。
1.4 Neulasta生物类似药的争议
262(l)(8)(A)进一步明确，源于安进与Apotex就后者开发的Neulasta生物类似药的专利舞蹈。Apotex向FDA提交上市申请后，安进与Apotex进行了BPCIA的专利舞蹈程序，双方达成一致针对安进的两项专利进行诉讼。在诉讼结束前，Apotex发出了上市通知，但此时该类似药还未获得FDA批准，安进称Apotex侵犯前述的两项专利并申请临时禁令。
A．加入专利舞蹈的生物类似药申请人必须发出上市通知吗？
安进称根据262(l)(8)(A)，Apotex的生物类似药还未获得FDA批准，上市通知是无效的。Apotex称262(l)(8)(A)不是适用所有情况，比如不适用于专利舞蹈程序启动后，因为其已经把申报资料备份提交给安进。。Apotex，已经备案处在加速审议的流程。
1.5 Remicade生物类似药的争议
强生与Celltrion关于后者开发的Remicade生物类似药的专利纠纷中提出了其他的法规问题。
2015年3月，强生提出抗议（complaint）称Celltrion没有遵循BPCIA的规定：
Celltrion没有及时提供262(l)（A）规定的申报资料给强生；
Celltrion同意了强生了专利清单，从而规避了协商流程，但这间接缩短了强生提起诉讼的时间，因为只剩下30天时间；
Celltrion在未获得FDA批准就发出了上市通知；
强生同时寻求临时禁令。
A． 专利舞蹈的哪些程序是强制性的？
山德士与Apotex的先例，似乎提示申报资料要么全部要么全不提交给参照药企业。根据262(l)(2)(A)，“生物类似药申请人应提交申报资料以及其他信息”，那么直提交申报资料，没有提交其他相关信息的情况，专利舞蹈的哪些程序是强制进行的呢？
262(l)(4)、262(l)(5)的规定就更加复杂，BPCIA的规定是，根据262(l)(3)(A)参照药企业提供侵权专利清单，然后生物类似药企业根据262(l)(3)(B)提交回复和反驳意见，然后根据262(l)(4)、262(l)(5)进行协商达成清单一直意见，然后“参照药企业在30天内提起诉讼”。在强生与Celltrion的专利舞蹈中，Celltrion直接同意了强生的专利清单，没有提出任何意义。相应就不存在协商过程，强生须在30天内提起专利诉讼。强生认为这是Celltrion的策略，导致强生准备诉讼时间被大大缩短。这是一个很麻烦的法律陷阱。
B．参照药企业什么情况下必须采取行动？
在强生与Celltrion的案例中，我们看到Celltrion的策略导致强生处于被动，必须采取专利舞蹈进一步行动。面对类似问题时，仍需从法理上确定271(e)(6)(B)目的是彻底阻止参照药企业寻求临时禁令，抑或仅仅是限制参照药企业采取补救行动。
1.6 专利舞蹈仍在路上
安进VS山德士、安进VS Apotex、强生VS Celltrion，这几个专利纠纷案例显示出专利舞蹈高度复杂性与不确定性。显然，我们还需要更多时间和经验来逐步明确：哪些环节是强制性的、哪些是选择性的、不同环节之间的内在关联关系。
二、PTAB 生物类似药专利复审杂谈
作者简介：
Paul A. Calvo, Ph.D
总监 生物技术/化学事务部 Sterne, Kessler, Goldstein & Fox 律师事务所 |
PTAB，Patent Trial and Appeal Board，即美国专利复审委员会，最近刚刚针对几起专利复审案件发出首轮裁决。2015年6月13日，PTAB公布了关于BI申请基因泰克两项专利7820161（下文简称“161专利”）、7976838（下文简称“838专利”）以及百健一项专利8329172（下文简称“172专利”）复审的首轮裁决结果。这三项专利都是针对Rituxan（利妥昔单抗，靶向CD20）的。PTAB接受了BI关于基因泰克两项专利的无效申请，拒绝了百健专利的无效申请。
更近时候，安进提请关于艾伯维两项专利8916157（下文简称“157专利”）、8916158（下文简称“158专利”）的复审，两项专利都是针对Humira（阿达木单抗，靶向TNF-α）的。PTAB否决了安进的申请，裁决专利有效。
这两起专利复审事件影响重大，因为直接影响到涉及的重磅炸弹药物专利排他期。
2.1 PTAB支持治疗剂量的专利权利要求
罗氏两项专利的权利要求主要是：利妥昔单抗与甲氨蝶呤以一定的剂量组合治疗RA、利妥昔单抗以一定的剂量regimen治疗RA和非霍奇金淋巴瘤。BI提供了更早的科学文献证实该剂量组合可以容易得出，PTAB支持了BI的意见。裁定两项专利无效。
2.2 用临床研究protocol作为公开资料证据的风险
BI在挑战基因泰克的专利时获得成功，而在挑战百健172专利时则遭遇了失败。BI提供的证据主要是两项临床研究（ECOG1496，ECOG4494）的protocol。BI提出，这两项临床研究是NCI基因支持，设计大批研究者、病理学家、医疗专家，临床研究的Protocol在涉及成员中可以自由传播和扩散，属于半公开资料，并提供了专家证人指证这一事实。PTAB则认为BI的解释基于推测，没有任何直接证据证实相关protocol如何扩散并确实扩散出去的。最终PTAB驳回了BI的无效申请。
2.3 生物制品与化学药物制剂的对比
安进挑战艾伯维的专利，主要权利要求集中在TNF-α抗体浓度20-250mg/ml的液体制剂。安进提供了一系列证据说明抗体药物结构相似，优化参数比较类似，技术人员容易得出专利的抗体药物液体制剂。艾伯维则辩解，安进的证据都针对低浓度10mg/ml以下或冻干粉针。距离适合注射用高浓度液体制剂还很遥远。
PTAB认为安进没有提供类似浓度抗体药物液体制剂的实际案例，提供的抗体药物制剂指导原则文件也过于泛泛不具有可预测性，最终驳回了安进的无效申请。
2.4 从PTAB的裁决案例获得的提示
尽管BI有一项无效申请失败，但剂量组合的权利要求还是很容易受到挑战的。用临床研究protocol作为先前文献的证据有较大风险，因为难于收集直接证据。
参照药企业和生物类似药企业都需要从这些专利战案例中吸取经验，在知识产权战略方面更加谨慎的布局。
三、加拿大：强制进行专利舞蹈
作者信息
Melissa M. Dimilta
合伙人 Bennett Jones律师事务所 | |
Emily P. Kettel
合伙人 Bennett Jones律师事务所 |
美国和加拿大都有生物类似药的简化申报途径，，两国的生物类似药与参照药专利纠纷解决方式也不尽相同。
3.1 美国：专利舞蹈
BPCIA鼓励专利纠纷的双方通过专利舞蹈解决。首先，生物类似药申请人在申报获得受理的20天内，向参照药企业申报资料及参照药企业提供其要求的或者与其利益相关的其他信息；
接下来参照药企业应提供其认为受到侵权的专利清单，作为回复，生物类似药企业可能需要提供自身的专利清单，附带一份详细描述说明参照药企业的专利清单中的专利是无效的、非强制性的或者没有被侵权的“事实与法律依据”。
当事人双方协商就争议专利清单达成全部或部分一致意见，然后在30天内，参照药企业采取专利侵权的进一步行动。如果针对争议专利清单不能达成一致意见，启动下一轮专利清单互换。首先，生物类似药申请人可以提出一个清单专利数字，参照药企业的清单专利数不能超过该数字，这给了生物类似药企业在接下来的诉讼中一些可控性，然后双方同时互换专利清单，参照药企业应在30天内采取专利诉讼的进一步行动。
但是专利舞蹈中哪些程序是强制性的，哪些程序是选择性的，还需要时间和经验来不断明确。
3.2 加拿大：传统方式
A．PMNOC程序
加拿大没有单独的生物制品专利纠纷解决方面的法规，因此与小分子一样，专利纠纷采取相同的方式。主要参照Patented Medicines (Noticeof Compliance) Regulations(“PMNOC Regulations”)。PMNOC与美国的Hatch-Waxman Act法案类似。申报人申报的新药（类似于橙皮书，但同时包括化学药物和生物制品，橙皮书只包括化学药物）会列在Patent Register清单中，这样就是“first person”。新药申报的时候，申请人可以同时递交专利清单，同时列在Patent Register清单中。生物类似药申请人可以等待专利过期再申请上市，如果专利未过期时申请，须同时向“first person”递交专利问题陈述（NOA），参照药企业即“first person’，收到陈述后启动诉讼程序，诉讼程序和普通诉讼程序相似，通常在24个月内会给出裁决结果。证据通过宣誓方式递交，听证程序中采用书面记录，利益相关方不得作为证人。
B．专利侵权和起诉行动
生物类似药申请人可以通过起诉无效清单中的专利，如果起诉成功，相关专利会被从清单中清除，生物类似药申报时也就不再需要进行专利问题陈述（NOA）。起诉与PMNOC不同，采用所有文本形式和口头证据，到目前为止，还没有一起生物类似药在获批之前通过起诉途径。
参照药企业可以在生物类似药上市后采取起诉行动，
这些途径可以在Hospira与Kennedy Trust关于风湿病研究的九分钟看到。Hospira寻求无效后者的2261630专利（简称630专利），Kennedy Trust的反诉状中强调专利有效，Hospira侵犯630专利权事实存在。这项纠纷预计在2016年6月给出裁决结果。
3.3 美国VS加拿大：主要区别
强制性：与BPCIA不同，PMNOC的程序是强制性的，以安进在加拿大上市的Neupogen为例，安进相关专利1341517专利在清单中（简称517专利），为寻求生物类似药的获批，Apotex被强制进行PMNOC程序，通过专利问题陈述（NOA）形式解决专利问题。
通知参照药企业：生物类似药企业通过PMNOC程序，在申请上市时通过专利问题陈述（NOA）时只需针对清单中的专利，参照药企业无法补充清单中未收录的专利。但当生物类似药企业已经获得批准通知（NOC）以后，参照药企业可以就任何专利（包括清单中列出和未列出的专利）发出被侵权声明。一旦生物类似药的批准通知（NOC）发布，类似药企业可以自由推进上市进程，不需对参照药企业做出任何通知。
举例来讲，Celltrion递交强生Remicade生物类似药的上市申请（NDS），此时清单中没有Remicade相关专利，一个月后的2012年12月，强生把630专利列到了清单上。由于Celltrion递交NDS时候清单中没有任何专利，Celltrion无需做出专利问题陈述（NOA）和通知强生。2014年1月，Celltrion收到了生物类似药的2项批准通知（NOC）。
相反，VS山德士，VS Apotex案例中，生物类似药申请人在FDA批准后都必须对参照药企业发出预上市通知。
诉讼重点：按照专利舞蹈程序，，而PMNOC程序的结果并非最终结果。
举例来说，APOTEX通过NOA应对537专利问题，这项关于Neupogen的专利出现在清单中。，驳回了安进的阻止批准申请。Apotex随后获得了批准通知（NOC），意味着生物类似药获批，可以上市销售。但按照加拿大法律，这并非诉讼重点，安进仍然可以起诉Apotex侵犯其537专利权。
3.4 结论
随着生物类似药的快速发展，专利挑战日益增多，美国为此建立了相应的专利舞蹈程序，加拿大则按照与小分子药物相同的解决途径。到底哪种途径更适合复杂的生物类似药专利挑战，还有待观察。
四、生物类似药与曼森产品责任盾牌：专利诉讼律师入门
作者信息
Alexandra D. Valenti
合伙人 Goodwin Procter律师事务所 | |
Joshua A. Whitehill
合伙人 Goodwin Procter律师事务所 | |
Elaine Herrmann Blais
合伙人 Goodwin Procter律师事务所 | |
Robert V. Cerwinski
合伙人 Goodwin Procter律师事务所 |
4.1 生物类似药与曼森责任盾牌
每一位接触过Hatch-Waxman法案的专利律师都会知道，仿制药说明书通常必须与参照药完全一致，极少有例外。
2011Mensing诉PLIVA一案的判决具有标志性的意义。邦法优先使用于州法律，仿制药说明书应与参照药完全一致，不可独立变动，即使是在有文献或临床依据，根据州法律应在说明书做出用药警示改动的情况下。这一判决给仿制药提供了一个保护盾牌，避免了依据州法律可能发生的警示缺失责任处罚。
2015年3月，FDA批准第一个生物类似药上市：山德士的Zarxio。2016年4月，FDA批准第一个抗体类似药Inflectra上市。随着后续生物类似药的集中上市，将带来大量潜在的产品责任索赔风险，我们需要注意仿制药于生物类似药的区别，曼森原则是否适用于生物类似药。这对生物类似药产品责任索赔的诉讼有极大影响。
目前来看，BPCIA没有针对生物类似药说明书做出具体要求，相似性原则与警示缺失索赔，两者之间的权衡还没有明确的答案。
以Zarxio为例，FDA和山德士一直同意，Zarxio的说明书与参照药Neupogen说明书要“essentiallythe same”，即接近于仿制药的说明书管理方式。FDA甚至给了山德士一份参照药的说明书模板，并要求改动处要强调说明。
4.2 生物类似药与Baretlett设计缺陷索赔的联邦法优先权
Barelett诉Mutual仿制药公司一案，，从而强化了Mensing责任盾牌。
同样，在是否使用Barelett原则时，生物类似药与仿制药是否适用相同原则仍存在诸多争议。
4.3 结论：
、药企、、诉讼律师都提出了新的、复杂的挑战。相关方都在等待FDA逐步明确生物类似药标签、命名、和自由互换的指导原则，这些因素将影响生物类似药处方、销售、诉讼等诸多环节。
由于BPCIA与Hatch-Waxman法案的差异，生物类似药企业的诉讼律师需要Mensing盾牌之外更多的想象力和创造力。
五、各州法律关于可自由互换生物类似药的药房替换的发展趋势
作者信息：
Thomas Meloro
合伙人、主席 Willkie Farr & Gallagher 律师事务所 | |
Tara Thieme
合伙人 Willkie Farr & Gallagher 律师事务所 |
自从2013年，已有31。各州法律细则不尽相同，但工业界普遍希望能达成某些共识，以促进立法协同。本文梳理各州已经建立的生物类似药互换法律，分析其发展趋势。
5.1 背景介绍：仿制药的互换
FDA，。一般来说，各州法律强制或允许药师进行仿制药互换：14个州强制药师替换仿制药，36个州允许药师进行自由互换。当处方医师写有“最好不要替换”等类似字样时，药师只能开品牌药。
FDA认为生物类似药与参照药只是“高度相似”而非“相同”，因此如果生物类似药申请人寻求自由互换，必须证明对每一个病人的临床效果都一致。由于这些原因，。
5.2 已经建立的或者待表决的各州生物类似药呼唤法律
A．已经建立的法律
截至2016年3月，18个州建立了生物类似药互换法律，覆盖了3个主要问题：自由互换、药师责任、产品责任。
关于互换的法律：18个州都要求进行互换的生物类似药首先要获得FDA批准自由互换。很多周都强调互换需要一些先决条件，如患者要求等；
药师替换生物类似药的其他要求：17个州都要求药师替换后，需要通知处方医师，尽管实现从1天到10天不等。12个州要求药师保存替换记录，时间从1年到10年不等。
药师的产品责任：9个州都加入了药师责任的规定。
B．待表决的法律
法律中更多的使用一些折中的语言，如“在合理的时间内”等类似字样，以寻求更大的灵活性。
5.3 结论
尽管生物类似药的替换还有许多障碍，但目前已经立法的大多数州都允许生物类似药的替换，除非医师处方有明确的不建议互换字样。工业界普遍希望建立更加协同的各州法律，以保证生物类似药快速的渗透，降低成本造福患者。
Armstrong
小编公众号：Biopharm2016
小 编 团 队：Armstrong、医药局外人
友情链接