ALK基因融合和对应的靶向治疗药物

ALK

临床发现ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因突变存在多种癌症中。从非常罕见的癌症，如神经母细胞瘤，胶质母细胞瘤等到较为普遍的卵巢癌，乳腺癌，淋巴癌，非小细胞肺癌（NSCLC）等等。突变形式也是多种的，包括基因融合，点突变及表达过量。在ALK基因突变中，ALK基因发生重排与其他基因融合在肺癌中最常见， 

通过这个图示可以看出，在1400多名肺腺癌的统计中，ALK基因的突变频率大概占5.3%，并不是特别高。当然最高的还是EGFR基因突变。

ALK基因的突变形式是与其他基因发生融合，形成的融合蛋白就驱动肿瘤细胞增殖失控，在非小细胞肺癌里发现了ALK重排的多种形式，ALK可以和EML4、TFG、KIF5B和KLC1多个基因发生融合。当然最主要的融合还是发生在EML4和ALK的融合上，在融合位点上有多种形式。鉴别ALK与其他基因是否发生重排的金标准是FISH，也就是免疫荧光原位杂交。它的原理是使用红色荧光探针标记ALK基因的前面，使用绿色荧光探针标记ALK 基因的后面，一般正常的ALK基因，这两种荧光在一块，叠加显示出黄色的荧光信号。而如果ALK与其他基因发生了融合，则在显微镜下可以看到红色荧光和绿色荧光的分离，一般100个细胞数，超过15个就认为是阳性。

非小细胞肺癌中ALK的重排形式

FISH检测ALK基因的重排

ALK阳性的肺腺癌患者，可以使用一种靶向药物，也就是著名的克唑替尼，从图示可以看出，克唑替尼相比化疗多西他赛、陪美曲塞的PFS和OS都非常的好。一般这个药物每个月5万，第一年吃四个月赠8个月，第二年还得吃4个月再赠免费终身，算是很昂贵的一个药物，克唑替尼还有ROS1和MET扩增的靶点，算是一个多靶点的抑制剂。

ALK重排的靶向药

相比多西他赛、陪美曲塞，EML4-ALK阳性的肺癌患者使用克唑替尼获益明显。

与EGFR靶点类似，克唑替尼也会耐药，而且克唑替尼的入脑效果不是很理想。所以针对这种情况，产生了第二代ALK抑制剂，AP26113可以解决两个克唑替尼的耐药靶点，而且AP的入脑效果很好。色瑞替尼也可以克服两个耐药靶点，艾乐替尼可以解决三个耐药靶点。而第三代ALK抑制剂劳拉替尼则可以克服克唑替尼的9个耐药突变，算是最后的杀手锏。当然劳拉替尼也可能耐药，那就是L1198F突变。

L1198F导致的劳拉替尼耐药对克唑替尼复敏

新英格兰医学杂志的研究报道，出现劳拉替尼耐药的L1198F以后，可以重新使用克唑替尼，相当于之前的第一代ALK抑制剂又可以重新使用。这真是柳暗花明又一村。因此在靶向治疗这个事情上，千万不要放弃，全面地了解基因检测信息，还是有助于找到靶向治疗的新思路的。