抗结核新药及药物复合剂
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来自英国伯明翰中心医院感染和热带医学部的
一、病历资料
56 岁男性患者出现双下肢疼痛、麻木。过去 6 周曾服用过抗肺结核药物。患者症状始于 2 周前，当时结核病门诊把他的治疗方案由固定剂量复合剂改为了多个独立的药物。他认为新的药物可能是导致他症状的原因。他的母亲也治疗过肺结核，但是所用的药物更少，每周一次，他想知道他是否可以用跟她目前一样的方案。他有酗酒史，且喜欢周末参加狂饮派对。
二、抗结核新药及药物复合剂有哪些？
成功的抗结核治疗需要至少 6 个月的多药联合方案，这些药物能针对结核分枝杆菌的不同靶点，因为宿主体内的不同菌株在不同的复制和持留阶段有不同的内在耐药性。结核病控制的另一个要素是高治疗完成率。
2012 年全球 610 万结核新发病例中有 40 万患者曾有未完成一线的抗痨治疗的经历。这些患者耐多药结核病（表 1）的发生率更高，而二线药物的疗效相对较差且毒性更高，因此给结核病的治疗带来了更大的挑战。综上，我们需要更简单的、短疗程的治疗药物敏感的结核病方案以及更有效、安全的治疗耐多药结核病方案。
表 1. 表示结核病药物敏感性和耐药性的术语和定义
三、疗效究竟如何？
1. 一线抗结核药物的固定剂量复合剂
一线抗结核药物方案（强化期：异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治疗 2 个月；维持期：异烟肼和乙胺丁醇治疗 4 个月）的治愈率已超过 95%。此一线治疗方案推荐用于所有药物敏感的初治结核病患者。表 2 总结一线抗结核药物的作用机制。
表 2 一线抗结核药物作用机制、不良反应和注意事项
为了避免不恰当的单药治疗同时降低获得性耐药的风险，特别是在 DOTS 不能实施的情况下，固定剂量复合剂被广泛使用（表 3）。英国于 2013 年开始使用四药复合剂，四药复合剂减少了患者在强化期服用的药片数量，从每周 9-16 片减少至 3-5 片。传统认为利福平与其他一线药物合用时可能降低其生物利用度，但是一项包含 15 个 RCT 的 meta 分析发现单独用药与固定剂量复合剂相比，治疗的失败率及复发率更高（4.2% vs 3.1%）；获得性耐药的发生率两者没有差异。
虽然几项研究评估了患者的满意度和依从性，但目前支持固定剂量复合剂的证据尚不充分。然而，因为显著降低费用，简化了治疗过程，固定剂量复合剂备受推崇。
表 3 常见可用的一线抗结核药物的固定剂量复合剂，目前均不适用于儿童
2. 氟喹诺酮类药物治疗药物敏感的结核病
氟喹诺酮类药物是广谱的杀菌药物，可以干扰细菌 DNA 合成，因为与其他抗菌药物作用机制不同，与其他一线抗结核药物之间不存在交叉耐药。虽然几项 RCT 研究认为氟喹诺酮疗效欠佳，但基于专家建议，氟喹诺酮在耐多药结核病中仍广泛使用。
对于药物敏感的结核病，几项随机对照试验提示莫西沙星替代乙胺丁醇能够加快痰菌转阴，提高痰菌转阴率（作为治疗应答的标准），替代异烟肼时则有相同的转阴率。该研究结果推动了新的随机对照研究的开展，即在治疗维持期使用莫西沙联合利福喷丁，每周两次，治疗四个月，强化期用莫西沙星取代异烟肼。与标准治疗组相比，新方案的治疗失败率及复发率令人难以接受（17% vs 4%），但是另一个治疗组采用莫西沙星联合利福喷丁，每周一次 ，治疗六个月，与标准组相比具有非劣效性。
一项大规模的随机、对照、非劣效性试验评估了两项不同的基于莫西沙星的每日服药的方案，与标准方案相比同样未展现非劣效性。因此，基于目前已有的证据，对药物敏感的结核病患者不推荐使用氟喹诺酮类药物，除非患者不能耐受一线抗结核药物。
3. 贝达喹啉治疗耐多药结核病
贝达喹啉是第一个新型的抗结核药物，作用机制是干扰结核分枝杆菌 ATP 合酶质子泵，破坏细胞能量依赖的过程。一项 II 期随机、对照临床试验在包含 5 种药物（一种氨基糖苷类药物、一种氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺或者环丝氨酸 / 苯环丝氨酸）的背景治疗方案基础上，比较了在治疗前 6 个月中加用贝达喹啉和安慰剂的效果，背景治疗此后继续治疗 12-18 个月。
结果发现贝达喹啉组痰菌转阴的中位时间明显缩短 (83 vs 125 天)，6 个月的转阴率明显提高（79% vs 58%），30 个月内治疗成功率高达 58%，而安慰组仅为 32%。此外，贝达喹啉组的对背景治疗药物的耐药发生率低于安慰剂组。 10 人，而安慰剂组为 2 人。贝达喹啉在英国被加速通过审批（近期欧盟正在审批中）用于治疗无其他可选药物的耐多药结核病患者。
4.Delamanid 治疗耐多药结核
Delamanid 是一种新的硝基咪唑类药物，能够抑制霉菌酸的合成，霉菌酸是分枝杆菌细胞壁的组成成分。一项 8 周的随机、对照试验发现使用 Delamanid 治疗 2 个月有 45.5% 的患者实现痰菌转阴，而安慰剂组仅为 29.6%（两组患者均接受个体化的背景治疗），目前仅有欧盟批准该药用于无其他可选治疗药物的耐多药结核病患者。
另一项长达 24 个月不设盲的研究比较了 Delamanid 组的生存优势：服用 Delamanid6 个月及以上的患者死亡率为 1%；而服用 Delamanid 少于 2 个月的患者或者服用安慰剂的患者死亡率为 8.3%。一项 III 期临床试验评价 Delamanid+ 优化的背景治疗 6 个月的治疗效果正在进行中。总的来说，目前评估 Delamanid 的数据仍有限。
5. 利福喷丁治疗潜伏性结核感染
通过 6 个月及以上的每日服用异烟肼（美国推荐方案）或者 3 个月每次服用利福平 + 异烟肼（英国推荐方案）可使潜伏性结核感染再活动的风险下降 60%。但这些每日服药方案的有效性因为治疗完成率低而受到影响。利福喷丁是利福平的长效制剂，能够干扰细菌 RNA 多聚酶。利福喷丁在美国获批，并且在欧盟取得了罕见药物地位（orphan drug status）。
在 HIV 患者中使用利福喷丁治疗肺结核的效果令人失望，但是长半衰期吸引人们将它应用潜伏性结核感染的预防治疗。
一项多中心、不设盲的随机、对照研究比较了利福喷丁 + 异烟肼每周一次，治疗 3 个月 DOTS 方案和异烟肼单药每天一次，治疗 9 个月自服方案，发现短疗程的利福喷丁 + 异烟肼方案跟异烟肼单药方案预防结核病的疗效相当（累计结核发病率为 0.19% vs 0.43%），而治疗完成率更高（82.1% vs 69%）。IV 期试验比较利福喷丁 + 异烟肼每周一次 DOTS 方案和自服方案有效性的研究正在进行中。关于非 DOTS 下服用利福喷丁方案的有效性数据非常有限，进一步的临床试验正在计划中。
四、安全性如何，有何注意事项？
1.固定剂量复合剂
固定剂量复合剂跟分开服用这些药物相比，不良反应发生率类似（表 2）。肝损害是多因素的，可能由于其他同时服用的药物或者其他疾病。维生素 B6 补充剂推荐用于合并有其他神经病变的患者（表 2）。N- 乙酰转移酶 2 基因多态性呈现慢乙酰化状态的患者，发生异烟肼相关的肝损害的风险增加，但是治疗前没有必要对患者的乙酰化状态进行评估。
2. 氟喹诺酮类药物
氟喹诺酮类药物在社区获得性感染中广泛应用，但是这类药物的安全性，包括最新的药物莫西沙星，仍无很好的评估。严重的不良反应例如肌腱病变、威胁生命的肝损害罕见。先天性 QT 间期延长、电解质紊乱、器质性心脏病和同时服用抗心律失常药物或者其他延长 QT 间期者应该避免使用该药。
3. 贝达喹啉
常见的不良反应包括恶心、关节痛、头痛和呕吐。由于包含 160 位患者的临床试验数据表明贝达喹啉会延长 QT 间期（校正后贝达喹啉组 QT 间期长于 450ms 的患者占 26.6%，安慰剂组为 8.6%），肝损害发生率较高（8.8% vs 1.9%），死亡风险增加（12.7% vs 2.5%），贝达喹啉的使用受到了限制。贝达喹啉由细胞色素酶 P4503A4 代谢，因此需避免同时使用 CYP450 的抑制剂和诱导剂。
4.Delamanid
除了恶心、呕吐和头晕，其他重要的不良反应包括焦虑、感觉异常和震颤。在包含 481 位患者的安全性分析中， Delamanid 组严重不良反应的发生率和安慰剂组相似，但 QT 间期延长除外（Delamanid100mg 和 200mg 组分别为 10% 和 13%，对照组为 4%）。低白蛋白血症是 QT 间期延长的危险因素，Delamanid 不能用于血清白蛋白低于 2.8g/dL 的患者。CYP3A4 强诱导剂（如卡马西平、苯妥英和利福平）降低 Delamanid 浓度，应避免同时服用。同时服用 CYP3A4 强抑制剂（如克拉霉素、唑类、洛比那韦 / 利托那韦）增加代谢产物的浓度会导致 QT 间期延长，应该避免使用。
5. 利福喷丁
利福喷丁的不良反应包括胃肠道反应（恶心、呕吐）和肝损害。潜伏性结核感染预防治疗中，3 个月每周服用一次的利福喷丁 + 异烟肼方案相比 9 个月每日服用异烟肼方案肝损害的不良反应发生率低（0.3% vs 2.0%）。
然而，3 个月利福喷丁方案总的治疗中断比例高于 9 个月异烟肼单药方案，可能与其他超敏反应包括严重低血压和血小板减少有关。与其他利福霉素（利福平和利福布丁）一样，利福喷丁是 CYP3A 的强诱导剂，可能降低许多其他由 CYP3A 代谢的药物的浓度。使用性激素避孕的患者需要加用或者换用物理避孕方法。
四、成本 - 效益如何？
1.固定剂量复合剂
固定剂量复合剂与单独处方药物相比节约了 50% 的成本。同时简化了整体的采购、储存和发药过程。
2. 氟喹诺酮类药物
在资源匮乏地区，6 个月的一线抗结核药物治疗方案与 5 天疗程的莫西沙星等价。因此，即使缩短疗程的方案有效，使用包含莫西沙星的方案的代价目前仍不可能被接受。
3. 贝达喹啉
通过抗耐多药结核病方案中加用贝达喹啉的成本 - 效益模型，分析发现在大多数地区具有较高的成本 - 效益，在低收入国家不确定。这些结论高度依赖于模型假设，因此需要进一步评估不同地区的可承受性。
4. 利福喷丁
近期利福喷丁在美国价格下降了 56%，包含利福喷丁的方案目前具有较高的成本 - 效益。模型估计不用 DOTS 方案将进一步提高成本 - 效益。
五、如何监测不良反应？
1.固定剂量复合剂
一线抗结核药物使用前需检测基线肝酶水平和肾功能。如果这些检测结果有异常，需要分开给药——例如 CKD4 期及以上的患者，推荐降低吡嗪酰胺和乙胺丁醇的剂量。另外，需常规对表 2 中提到的其他不良反应进行临床评估。
2. 其他药物
表 4 总结了使用莫西沙星、贝达喹啉、Delamanid 和利福喷丁时需要进行监测的项目。
表 4 莫西沙星、贝达喹啉、Delamanid 和利福喷丁的适应症、特殊人群的使用及不良反应检测
* 通常，在治疗 8 个月强化期需要至少四种机制不同的有效的二线抗结核药物加上吡嗪酰胺，总治疗疗程接近 24 个月，目前无随机对照试验支持，推荐基于专家建议。
六、病例结局
需要告知该患者他目前使用的所有药物都是标准抗结核治疗方案的组成部分，他需要继续服用这些药物直至能保证治愈。其他可能导致周围神经病变的原因如糖尿病、酒精滥用或者 HIV 感染需要进一步排除和处理。
根据该患者的体重，再次核对目前异烟肼的使用剂量是否正确。维生素 B6 补充剂可以增加至每天 50mg，安排结核病门诊的紧急回顾。他母亲很可能正在接受异烟肼 + 利福喷丁每周一次的潜伏性结核感染预防治疗，而这个方案不适合治疗活动性肺结核。
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