中药新药研发中潜在的安全性问题

作者简介：周刚，男，博士，副主任药师，主要从事中药新药的技术审评工作。

近年来，随着中药不良反应报道的逐渐增多，特别是一些传统上认为是无毒药材却引起严重不良反应（SAE）和急性死亡病例的报道，使得中药的安全性问题备受关注。如含马兜铃酸类中药引起马兜铃酸肾毒性事件，以及何首乌引起肝损害的不良反应报道等。

随着我们对毒性药材研究和认识的不断深入，在近年来的研究和新药审评工作中，还发现了一些具有潜在安全性风险的药材，如淫羊藿、白鲜皮、土茯苓。目前，在中药新药研发工作和临床用药中，人们往往会更多关注已知的毒性药材，对这些潜在毒性药材却关注较少。为引起研发者对研究含此类潜在毒性药材品种的重视，特撰写此文，分别从药材基原、药用部位、产地、炮制、工艺、用量、疗程等方面全面阐述含此类潜在毒性药材中药新药研制中需关注的问题，以达到共同提高的目的。

1 药材基原

药材基原决定药材的来源，不同基原的药材来源于不同科属的植物，其所含有效物质或有毒物物质含量及比例肯定不同，药理作用必然有较大差异。有的基原药材是安全和有效的，有的基原药材可能就会出现安全性问题。

关木通为马兜铃科植物东北马兜铃（Aristolochiamnshuriensis Kom.）的去栓皮干燥木质藤茎，主产于我国东北地区，为临床常用中药，具有清心火、利小便、通经下乳等功效。临床上用于口舌生疮、心烦尿赤、水肿、热淋涩痛、湿热痹痛等症，是临床常用中药。清代以前本草未见记载，清代逐渐传至关内。20世纪50年代有人指出，关木通以其充足的药源逐渐占领药材市场，我国商品木通主要是马兜铃科关木通，而我国历代本草所载木通科木通却很少作为木通用药。20世纪70年代，《中药大辞典》也认为：目前所用木通药材，主要有关木通、川木通、淮通和白木通四类，其中使用最广泛的是关木通。其余三种用量较少或只在局部地区使用，而传统用品木通科木通很少见用。1963年版《中国药典》收载川木通为毛茛科山木通，木通为木通科木通，关木通为马兜铃科关木通三种。1977年版《中国药典》未收载木通科木通，市场销售及使用最广泛的关木通事实上已取代用药主流。1990年版《中国药典》所收载传统方药龙胆泻肝丸等处方中，将原方木通改为关木通。随之教科书及方剂大全等文献，凡用木通处均改为关木通。关木通便替代了传统木通药材。我国20世纪60年代已发现关木通的肾毒性，20世纪90年代以后越来越多的研究结果表明，关木通所含马兜铃酸等成分有致急性肾小管坏死的毒性，造成不良反应与用量过大、疗程过长有直接关系。由于严重的不良反应，国家食品药品监督管理局2003年4月取消了关木通的用药标准，2000年版《中国药典》及2002年增补版重新收载木通科木通包括木通（Akebiaquinata（Thunb.）Decne.）、三叶木通（Akebiatrifoliata（Thunb.）Koidz.）和白木通（Akebiatrifoliata（Thunb.）Koidz. var. australis（Diels）Rehd.），2005年版《中国药典》收载的龙胆泻肝丸已将组方中的关木通替换为木通（木通科）。至此木通科木通为传统木通药材正品的地位又重新被肯定，而关木通则被禁用。

关木通的案例说明药材基原的不同很可能是产生药材安全性风险的原因之一。因此，在新药研究中，建议对于来源于多基原的药材应加强系统的基础研究工作，通过化学或生物评价的方法，筛选出来源安全有效的药材，并根据研究结果固定单一基原药材，以避免因未固定药材基原的原因而导致新药制剂产生的安全性问题。

2 药用部位

药材药用部位的不同，与用药安全、药效关系紧密。药用部位使用不同则药效各异，甚则相反。现代研究显示，由于药材不同药用部位化学成分种类、比例及含量的不同，其药理作用显示的安全性和有效性必然有所不同。

马兜铃酸是马兜铃科马兜铃属植物中一类菲类化合物，主要由马兜铃酸A、B、C、D、E等及其衍生物组成，其中，马兜铃酸A是引起肾毒性的主要成分。由于马兜铃酸类成分可引起肾脏损害，导致马兜铃酸肾病，不少国家对含马兜铃酸的中草药采取了相应限制的措施。而常用药材细辛由于来源于马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoidesFr. Schmidt var. mandshuricum（Maxim.） Kitag. 、汉城细辛Asarumsieboldii Miq. var. seoulense Nakai或华细辛Asarum sieboldiiMiq. ，故药材中含有马兜铃酸。据不完全统计，含有细辛的中成药176个，因细辛及其成药临床应用广泛，因此细辛的马兜铃酸问题也日益受到重视和关注。已有研究结果表明，细辛的马兜铃酸主要分布于植株地上部分，2005年版《中国药典》也对细辛的药用部位做了修订，规定其根茎为药用部位，而之前历年版《中国药典》中收载细辛药用部位为干燥全草。

细辛的案例说明由于药材药用部位的不同可能会产生安全性问题，进而影响新药制剂的安全性。

3 产地

药材质量受到产地、气候和生态环境等因素的影响较大。不同产地的药材中有效成分或有毒成分的含量存在一定的差异，同剂量药材由于有效成分或有毒成分含量的差异可能导致临床疗效和毒性的不确定性，从而影响临床安全用药。

王秀坤等对不同产地千里光急性毒性实验进行研究，其中实验研究用千里光分别来自广西、湖北、江苏、浙江、四川和河南。结果显示，广西组、湖北组小鼠未见死亡，江苏组、浙江组、四川组及河南组小鼠的死亡率分别为20%，15%，30%和100%。广西、湖北产千里光未见明显毒性，江苏、浙江、四川和河南产千里光具有一定毒性；其中以河南千里光毒性最强，其毒性有一定的种属差异，大鼠的耐受性大于小鼠。

千里光的案例说明，在中药新药研究中应关注由于产地的不同对药材质量的影响，对药材安全性和有效性的影响。通过研究数据确定药材产地，这是保证中药新药制剂安全性的一个重要环节。

4 炮制

“增效减毒”是中药炮制的主要目的之一。炮制方法的不同，导致药材的有效成分发生变化，甚至改变其药理作用和临床治疗效果。若不能正确掌握和应用其炮制品，很可能会产生毒副作用。

大黄通常认为其毒性较小，但当长期使用大黄治疗慢性疾病时，其潜在的肝肾毒性不容忽视。王伽伯等采用对应分析对大黄炮制减毒“量-毒”规律进行研究，结果显示，生大黄在最大给药剂量(76 g/kg)对小鼠单次灌胃给药，未观察到明显的毒性反应；但在此剂量下连续给药14d，生大黄及其不同炮制品试验组可观察到不同程度的肝、肾损伤。在对应分析图中，各炮制品试验组随剂量增加偏离空白组的距离呈增大趋势，呈现出明确的“量-毒”规律，偏离距离越远，肝肾毒性越明显；对比各炮制品高剂量组偏离空白组的距离，生大黄>醋大黄>酒大黄>熟大黄>大黄炭。总体来看，炮制品的毒性低于生品，减毒作用强度与炮制程度相关。炮制减毒作用与结合蒽醌和鞣质类成分的下降均有关，其中结合蒽醌与毒性关系最明显。结论为大黄炮制减毒作用客观存在，其中熟制减毒作用较明显且药效物质损失较小。

5 工艺

中药新药工艺研究是指根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂和方法从净药材中富集有效物质、除去杂质的过程。工艺决定了中药新药发挥作用的物质基础。科学合理的工艺既可以保证新药的有效性，也可最大限度减少安全性方面的风险。而不合理的工艺很可能会产生或增加安全性方面的风险，值得我们注意。如2008年出现严重肝损害的“仙牛健骨颗粒事件”，其处方来源于临床经验方，原临床使用方法为水煎，但处方中补骨脂改为醇提以后，富集了补骨脂中的香豆素类成分，而动物试验表明大剂量香豆素类成分具有明确的肝脏毒性，这种工艺上的改变可能是产生严重不良反应的原因之一。

这提示我们一些传统认为未含毒性药材的中药复方制剂，由于某些药材工艺的改变而可能导致毒性成分的产生或增加，进而使新药制剂具有毒性。

三白草历年版《中国药典》中均有收载，具有利尿消肿，清热解毒的作用，主要用于水肿，小便不利，淋沥涩痛，带下；外治疮疡肿毒，湿疹。陈宏降等[12]对三白草不同药用部位不同提取物的急性毒性进行了研究，结果显示，三白草地上部分和根茎95%乙醇提取物小鼠的LD50分别为3.15，17.15 g/kg，仅相当于临床剂量的0.63 倍和3.43 倍。而三白草水提物和挥发油在相当于临床剂量的80倍和200 倍的情况下对小鼠均没有表现出毒性，据此可以认为三白草的主要毒性部位为其95%乙醇提取部位，以根茎的95%乙醇提取部位尤为明显，而水提物和挥发油基本没有毒性。

上述案例印证了叶祖光研究员的观点，有毒中药毒性表现存在一定规律：“通过不同提取方法的比较研究，发现多数有毒中药采用传统水煎煮提取方法毒性较低。并且，对于化学物质基础的研究也表明，毒性成分以脂溶性居多。这也进一步提示了使用传统提取方法还是相对安全的，而现代中药生产过程，使用有机溶剂进行提取必须考虑其安全性”。

因此，在中药新药的研究中应充分重视提取纯化工艺可能带来的安全性问题。尤其对于来源于临床经验方的中药复方新药，工艺研究应围绕临床应用的有效性、安全性开展相关工作，是在已有研究基础上的提高。在没有充分把握的情况下，复方新药的工艺路线可以按照临床用药时的工艺来进行研究。若采用与临床用药时的制备工艺不同的工艺路线，应有充分的研究数据阐明该工艺路线的科学性、合理性，如：与临床用药时的工艺进行对比研究的结果证明该工艺路线的有效性、安全性优于临床用药（以汤剂为主）的有效性、安全性。以符合中药新药“更安全、更有效”的要求。

6 用量

由于中药本身有偏性，因此用药剂量过大，会增加安全性的风险。李奇等对大剂量何首乌醇提物致大鼠多脏器损伤的研究发现，大剂量何首乌醇提物的毒性作用体现在多个方面，包括对体重增长的抑制、肝肾脏器指数升高、DBIL和ALP 等多项生化指标的显著改变，以及引起多个脏器（肝脏、肾脏和肺脏）的病理改变。因此，建议加强对何首乌毒副反应监测，临床用药严格按照药典规定的剂量（生何首乌＜6 g/日，制何首乌＜12g/日），生何首乌长时间用药应注意监测肝肾损害。

7 疗程

超出疗程规定长时间服用药材或制剂，容易导致毒性成分在体内蓄积，出现安全性问题。如：痔血胶囊引起肝损害的主要原因之一是由于患者连续用药超过说明书规定的7天疗程所致。

另外，上述引起中药新药出现安全性问题的原因可单独出现，也可作为复合因素同时出现。

综上所述，药材的基原、药用部位、工艺、剂量、疗程等因素对其物质基础影响较大，决定药材及中药新药制剂的安全性和有效性。为保证人们用药安全，指导临床合理用药，同时也为了指导研发和审评的科学性，以及为药材标准的制定提供依据，我们应该加强对此类潜在毒性药材的研究，其意义重大。

原文见：周刚，王停. 关注中药新药研发中潜在的安全性问题[J].中国新药杂志，2014，23（14）：1611-1614